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Lancet 卒中三连,新研究的结果你想不到!| ESOC 2019

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  2019年5月22-24日,第5届欧洲卒中组织大会(European Stroke Organisation Conference, ESOC)在意大利米兰召开。

  作为卒中研究在欧洲最重要的会议之一,ESOC 2019上发布了23项重要临床研究的结果,吸引了超过4500名专家学者的参与。会议上有三项研究尤其引人注目,不仅在会上引起人们热议,更发表在了Lancet及其子刊上。接下来,就让我们把握研究要点,走在卒中最前沿!

  

  1 出于意料:脑出血后重启抗血小板降低近半复发风险

  尽管人们普遍担心在颅内出血(intracranial hemorrhage, ICH)相关的卒中之后再次开始服用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物可能会增加脑出血复发的风险,但最近的研究却发现结果恰恰相反——ICH后重启抗血小板治疗与2年内ICH复发风险降低49%有关。

  这项前瞻性随机开放标签RESTART研究在2013年5月-2018年5月间,从英国的122家医院招募了537名参与者。525名经脑部CT/MRI确诊为出血性卒中,其中97%经过脑部CT确诊,48%经过脑部MRI确诊。268名患者开始接受抗血小板治疗,而另外269名患者则不接受阿司匹林或氯吡格雷治疗,研究人员对其症状性脑出血复发以及缺血性卒中实践的发生进行了长达5年的随访。

  结果发现,抗血小板治疗组中共出血了12例脑出血复发(4.5%),而在未接受抗血小板治疗组中复发却达到了23例(8.6%),与人们预想的结果大相径庭——重启抗血小板治疗居然有可能反而降低近半的脑出血复发风险(aHR 0.51, 95%CI 0.25-1.03; p = 0.060)!

  研究还指出,对于脑部存在/不存在微出血(aHR 0.30, 95%CI 0.08-1.13 vs 0.77, 0.13-4.61; p interaction = 0.41),微出血数量在0-1处、2-4处或5处以上(0.77, 0.13-4.62 vs 0.32, 0.03-3.66 vs 0.33, 0.07-1.60; p interaction = 0.75),确切某一脑叶/其他位置出血(0.52, 0.004-6.79 vs 0.37, 0.09-1.28; p interaction = 0.85)的患者之间使用抗血小板治疗和复发性脑出血在临床或统计学上均未发现显著意义,其他亚组分析也没有发现对于抗血小板治疗结果有影响的因素。

  在ESOC 2019上,研究的第一作者、来自英国苏格兰爱丁堡大学的教授Salman RA-S表示这一研究的结果让他松了一口气。因为他一直很担心重启脑出血患者的抗血小板治疗可能会导致复发风险增加。作为第一项探索抗血小板治疗对于脑出血病史患者预后的前瞻性研究,研究得出了与既往观察性研究类似的结果并进一步证明了这一治疗的安全性。

  对比先前发表的阿司匹林对心血管一级预防无效的结果,这项研究主要关注到了已经有过心血管病史的患者,这意味着这些患者的脑血管可能的确有问题。对于这一人群,阿司匹林似乎是一种合适的选择。不过,研究人员承认目前的研究样本量有限,不足以进一步得出抗血小板治疗对于哪些患者更有利。而在同时发表的评论文章中,来自哥本哈根大学的Christensen H指出,在治疗中我们更应关注患者本身,而非影像学的结果,并认为这一研究将会推动临床实践的改变。

  参考文献:

  [1] Salman RA-S, Minks DP, Mitra D, et al. Effects of antiplatelet therapy on stroke risk by brain imaging features of intracerebral haemorrhage and cerebral small vessel diseases: subgroup analyses of the RESTART randomised, open-label trial. Lancet Neurol, May 22, 2019. doi: 10.1016/ S1474-4422(19)30184-X.

  [2] Christensen H. Antiplatelets after intracerebral haemorrhage: treat the patient, not the brain imaging. Lancet Neurol, May 22, 2019. doi: 10.1016/ S1474-4422(19)30189-9.

  [3] Damian McNamara. Restarting Antiplatelet After ICH Cuts Recurrence Risk in Half. Medscape. May 23, 2019. 5th European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2019: Presented May 22, 2019. Accessed at https://www.medscape.com/viewarticle/913431on 2019-05-24.

  2 权衡得失:微出血患者或仍应抗栓预防缺血性卒中

  无独有偶,对于最近遭遇缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)的患者而言,其抗栓治疗同样困扰着临床医生,患者的脑微出血(microbleeds)让医生举步维艰。不过,最近汇总分析(pool analysis)的结果却发现,微出血虽然与后续脑出血的风险增加有关,但脑缺血的风险明显更为严重。因此,权衡利弊之后,微出血或许不应成为抗栓预防缺血性卒中的阻碍。

  这项汇总分析收集了1996年1月1日至2018年12月1日之间的相关研究,每项研究均包括至少50名参与者,随访时间至少为3个月。最终纳入的38项研究中,共涉及20322名缺血性卒中/TIA患者,累积了超过35225人·年的随访资料,中位随访时间为1.34年,共记录到189次脑出血以及1113次脑缺血。

  结果发现,对比存在/不存在微出血的患者,存在微出血患者的脑出血+脑缺血(aHR 1.35, 95%CI 1.20-1.50)、脑出血(2.45, 1.82-3.29)以及脑缺血(1.23, 1.08-1.40)的风险的确会有所增高。随着微出血负担的加重,两种事件的风险均会增加,但脑出血风险的增加较脑缺血更为明显,对于微出血灶在5个以上(4.55, 3.08-6.72 vs 1.47, 1.19-1.80)、10个以上(5.52, 3.36-9.05 vs 1.43, 1.07-1.91),乃至20个以上(8.61, 4.69-15.81 vs 1.86, 1.23-1.82)时均是如此。

  不过,研究比较了两种事件的数量发现,不论微出血的负担或分布如何,脑缺血的发生率总是高于脑出血,在微出血灶超过10个(64, 48-84 vs 27, 17-41/1000人·年),甚至超过20个(73, 46-108 vs 39, 21-67/1000人·年)时也是如此。

  研究的通讯作者、来自英国伦敦大学的David J. Werring指出这项分析的目的是确定缺血性卒中或TIA患者的微出血是否与脑出血风险增加有关,是否会影响到抗栓药物的使用。而研究的结果表明,不论使用哪种抗栓/抗凝/抗血小板药物,不论有多少微出血负担,脑缺血的风险总是高于脑出血的风险。

  来自牛津大学的Alistair Webb指出,我们总是担心微出血意味着更高的脑出血风险,但这一研究表明即使已经有了大量的微出血,患者脑缺血的风险还是会比脑出血更高。因此,对于具有脑缺血/TIA病史的患者人而言,无论如何都应该采用抗栓治疗。

  这一研究的结果与RESTART研究一致,两者均表明抗栓治疗似乎比我们想象得更安全。同时发表的评论文章也同意这一观点,并指出需要进一步的研究来确定微出血在接受抗凝/抗血小板药物治疗的近期脑缺血患者中,是否具有成为脑缺血复发或脑出血风险预测神经影像学标志的价值。

  参考文献:

  [1] Wilson D, Ambler G, Lee K-J, et al. Cerebral microbleeds and stroke risk after ischaemic stroke or transient ischaemic attack: a pooled analysis of individual patient data from cohort studies. Lancet Neurol, May 23, 2019. doi: 10.1016/ S1474-4422(19)30197-8.

  [2] Tsivgoulis G, Katsanos AH. Can cerebral microbleeds predict stroke recurrence? Lancet Neurol, May 23, 2019. doi: 10.1016/ S1474-4422(19)30194-2.

  [3] Sue Hughes. Cerebral Microbleeds Should Not Deter Antithrombotics in Stroke. May 23, 2019. 5th European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2019: Presented May 23, 2019. Accessed at https://www.medscape.com/viewarticle/913458 on 2019-05-24.

  3 有力回天:缺血性卒中发病九小时后溶栓或仍可获益

  目前的指南推荐在卒中发生后4.5小时之内使用阿替普酶溶栓,但CT灌注成像或能识别出在发病4.5小时之后仍存在可挽救脑组织的患者,这些患者在4.5小时之后进行溶栓治疗仍能获益,溶栓的时间窗甚至能晚至发病后9小时。不过,相关研究的结果仍存在一定差异,最近的荟萃分析通过综合三项研究的结果,证明了这一手段对于所有的终点均有阳性结果。

  这项荟萃分析纳入的三项研究为EXTEND研究、ECASS4-EXTEND研究以及EPITHET研究,均在卒中发病后4.5小时之后通过CT灌注成像评估患者并采用阿替普酶/安慰剂治疗。最终的结果共纳入414名可能存在可挽救脑组织的、发病4.5小时后的患者,其中213名患者接受了阿替普酶溶栓,另外201名患者接受了安慰剂治疗。

  结果发现,在阿替普酶组中36%(76/211)的患者在3个月时的改良Rankin量表(mRS)功能预后评估结果为良好,而在安慰剂组中这一比例仅为29%(58/199)。超时间窗阿替普酶溶栓治疗能够改善经过选择患者的卒中预后(OR 1.86, 95%CI 1.15-2.99; p = 0.011)。其他结局指标,如mRS评分的改善、死亡风险等也提示超时间窗溶栓的益处,亚组分析显示各种患者大多能从中获益。

  研究中还使用了自动化的RAPID软件分析患者的灌注不匹配状态,以确定患者是否存在可挽救的脑组织。结果发现,在被软件判定为灌注不匹配的303名患者中,阿替普酶组的预后也优于安慰剂组,获得良好功能恢复的比例更高(36% vs 26%, 2.06, 1.17-3.62; p = 0.012)。在软件能够自动判定为灌注不匹配的患者中,超时间窗溶栓的优势更加突出。

  然而,溶栓治疗可能带来更多症状性脑出血(9.7, 1.23-76.55; p = 0.031),阿替普酶组中5%(10/213)的患者出现了这一并发症,但在安慰剂组中这一比例小于1%,但两组之间的死亡风险没有差异(14% vs 9%, 1.55, 0.81-2.96; p = 0.66)。这一结果与常规溶栓治疗相近,表明这一手段的安全性可以接受。

  本研究的作者、来自墨尔本大学的Henry Ma和Bruce Campbell指出,这项荟萃分析为卒中患者溶栓时间窗提供了令人信服的证据,这些数据证明在发病9小时以内通过CT灌注成像选择适当的患者溶栓能够改善患者的预后。对于发病24小时之内,却又不适用于介入取栓的患者而言,这一结果为他们提供一种“迟来的选择”。

  在同时发表的评论文章中,来自加拿大卡尔加里大学的研究人员同意这一观点,但对CT灌注成像的使用提出了质疑。他们指出,通常情况下人们会综合CT平扫和CTA的结果来选择适合超时间窗溶栓的患者,目前尚不能确定CT灌注成像是否优于这两种技术。不过,他们也承认目前的方法依赖于主观经验,CT灌注成像以及自动分析软件或许能为经验不足的机构提供帮助。

  参考文献:

  [1] Campbell BCV, Ma H, Ringleb PA, et al. Extending thrombolysis to 4·5–9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet, May 22, 2019. doi: 10.1016/ S0140-6736(19)31053-0.

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